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“研發(fā)黑洞”阿爾茨海默病藥物迎來翻身的關(guān)鍵一戰(zhàn)。

美國當(dāng)?shù)貢r間6月9日，衛(wèi)材和渤健共同宣布，在美國食品藥品監(jiān)督管理局外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會上，與會專家以6：0的投票結(jié)果，支持二者聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默病抗體療法Lecanemab以3期CLARITY AD研究的積極結(jié)果獲得完全批準。

(資料圖片)

美國FDA預(yù)計在今年7月6日對Lecanemab作出最終裁決。上述投票結(jié)果不影響美國FDA批準的最終結(jié)果，但將增加Lecanemab完全獲批的可能性。

如果Lecanemab獲得美國FDA的完全批準，其將成為20年來首個獲得美國FDA完全批準的阿爾茨海默病新療法。

就Lecanemab上市的具體情況及目前商業(yè)化進展，時代財經(jīng)分別聯(lián)系衛(wèi)材、渤健，截至發(fā)稿未獲回復(fù)。

阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆、老年性癡呆，是癡呆癥中最常見的一種類型，也是一種發(fā)病進程緩慢、隨時間的增加而不斷惡化的神經(jīng)退行性疾病。

盡管Lecanemab予以阿爾茨海默病治療新的曙光，但創(chuàng)新藥研發(fā)“九死一生”，對于阿爾茨海默病這類病因和發(fā)病機制尚未明了的疾病來說，其相關(guān)治療藥物或是疫苗的研發(fā)難度更大，不確定性也更高。

“在阿爾茨海默病的發(fā)病機制尚不清楚的情況下，藥物研發(fā)是非常艱難的。阿爾茨海默病的發(fā)病可能是多靶點的綜合結(jié)果，但新藥只能作用于一個靶點，治療效果多數(shù)不好。而很多新藥應(yīng)用于臨床都未得到廣泛認可，只有部分病人可能獲益?！睆V東某綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生宋云告訴時代財經(jīng)。

近年來，羅氏、禮來制藥、渤健等醫(yī)藥大廠紛紛在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中鎩羽而歸，但面對目前超過5500萬的癡呆癥人群，及其背后龐大的用藥需求，藥企們從未放棄探索。

新療法或?qū)⒈籉DA完全批準

Lecanemab由日本衛(wèi)材株式會社與瑞士公司BioArctic合作研發(fā)，又與美國生物科技公司渤健共同負責(zé)該產(chǎn)品用于阿爾茨海默病治療的開發(fā)與商業(yè)化。

Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白單克隆抗體。Aβ蛋白是淀粉樣前體蛋白經(jīng)過裂解后產(chǎn)生的一種代謝物或碎片，在阿爾茨海默病患者大腦中，Aβ蛋白的水平升高會促使它們從單體聚集成為二聚體和可溶性寡聚體，最終進一步聚集成為大腦中的淀粉樣蛋白質(zhì)沉積物，即所謂的“斑塊”。

以往的科學(xué)研究顯示，Aβ蛋白的可溶性寡聚體表現(xiàn)出比單體更強的細胞毒性。而Lecanemab則通過與它們結(jié)合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚體。

這也被認為有助于減緩阿爾茨海默病患者的神經(jīng)退行性過程，降低患者大腦Aβ蛋白沉積的效果。

基于此，今年1月，Lecanemab獲得美國FDA加速批準上市，用于治療阿爾茨海默病。這是繼阿杜那單抗后，全球第2款獲批上市的Aβ單抗。

“Lecanemab是針對和影響這種疾病過程的最新療法，而不是只治療相關(guān)癥狀?！泵绹鳩DA藥品評價與研究中心主任Billy Dunn博士曾如此評價道。

Lecanemab的3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，Lecanemab顯著降低了試驗主要終點CDR-SB的增加速度。

CDR-SB是阿爾茨海默病相關(guān)試驗結(jié)果評定參照標(biāo)準，它主要衡量認知功能和記憶功能?？偡?～18分，分數(shù)越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。

在18個月的時間里，接受Lecanemab治療的患者的認知能力下降速度比未接受該治療的患者慢27%。

肯塔基大學(xué)Lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當(dāng)于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個月。

目前，Lecanemab尚未拿到全面上市的許可，且醫(yī)保報銷受到嚴格限制。該產(chǎn)品以分子標(biāo)記物為標(biāo)準獲得加速審批，在美國醫(yī)保中，除非在驗證有效性的臨床試驗里使用，否則一律不報銷。

而這一次，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會根據(jù)美國FDA所提供的評估材料再次進行討論，結(jié)果極為樂觀。如果Lecanemab最終獲得美國FDA的完全批準，不僅意味著更廣泛的阿爾茨海默病患者將受益，也給阿爾茨海默病藥物帶來劃時代的意義。Lecanemab將成為20年來美國FDA完全批準的首款阿爾茨海默病新療法。

和Lecanemab一樣，禮來制藥的Donanemab也在今年傳出突破性進展，繼而成為當(dāng)下最熱門的另一款阿爾茨海默病藥物。

美國當(dāng)?shù)貢r間5月3日，禮來制藥宣布，其治療阿爾茨海默病的抗體療法Donanemab在3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中達到主要和所有關(guān)鍵次要終點。該項目數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，該款藥物顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認知和功能的下降。

對比安慰劑組，在使用Donanemab進行治療之后，患者認知功能的臨床衰退速度減緩了35%，同時患者日常生活能力下降速度減緩了40%。此外，有47%的Donanemab受試者在用藥1年后，CDR-SB評分沒有出現(xiàn)下降的情況。這一項在安慰劑組的比例為29%。

“今年7月，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整結(jié)果將在阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布，并同期將于臨床學(xué)術(shù)期刊上進行發(fā)表?！倍Y來制藥對時代財經(jīng)表示。

其進一步透露，公司將盡快開展全球范圍內(nèi)的遞交工作，并預(yù)計在2023年第二季度內(nèi)向美國FDA遞交上市申請，并將與美國FDA以及全球其他監(jiān)管機構(gòu)合作，推動藥物盡快獲批。

大廠頻頻折戟

1906年11月3日，德國醫(yī)生愛羅斯?阿爾茨海默首次將阿爾茨海默病拉入公眾的視野中，此后100多年里，各路學(xué)者、企業(yè)在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)中投入巨大的時間與金錢，試圖找到治療阿爾茨海默病的最優(yōu)解。

但迄今為止，像Lecanemab一樣的成功者寥寥。在阿爾茨海默病藥物賽道，更多的是失敗案例。

“阿爾茨海默病是個機制很復(fù)雜的疾病，目前它沒有特效藥。”宋云告訴時代財經(jīng)，目前只是按照疾病指南給予藥物治療，如改善循環(huán)、保護細胞的藥物以及中藥，但只能延緩疾病進展速度，無逆轉(zhuǎn)可能，也無特效藥。

過去十多年，禮來制藥、渤健、羅氏等跨國藥企花費數(shù)百億美元，在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)上前仆后繼，但壞消息往往多過好消息。

早在2002年，禮來制藥就開始了阿爾茨海默病藥物Solanezumab的研發(fā)，該藥物是一種針對可溶性Aβ蛋白的單克隆抗體。

歷經(jīng)十年，2012年傳來的卻是Solanezumab3期臨床試驗失敗的消息。結(jié)果顯示，Solanezumab未能改善輕度和中度阿爾茨海默病患者的記憶力及認知功能。

禮來制藥研發(fā)阿爾茨海默病藥物的腳步并未因此而停歇。2013年，其再次啟動了相關(guān)研究，在大腦中已出現(xiàn)Aβ蛋白斑塊但尚未出現(xiàn)癥狀的早期阿爾茨海默病患者身上測試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

然而，今年3月8日，禮來制藥宣布，Solanezumab未能清除或阻止Aβ蛋白斑塊積聚，也沒能減緩阿爾茨海默病早期患者的認知能力下降，該臨床試驗未能達到主要終點。

禮來制藥隨即宣布停止Solanezumab的開發(fā)。這項進行了20多年的研發(fā)項目最終以失敗告終。

在醫(yī)藥界，這種失敗屢見不鮮。

2022年11月14日，羅氏宣布其在研的阿爾茨海默病藥物甘特尼單抗3臨床研究失敗。研究結(jié)果顯示，兩項3期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均沒有達到減緩臨床衰退的主要終點，且Aβ蛋白的去除水平低于預(yù)期。

禮來制藥和羅氏的遭遇并非孤例。2018年美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2000～2017年，全球累計在阿爾茨海默病藥物上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。

另據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會的報告數(shù)據(jù)，從1998～2017年，全球有146款阿爾茨海默病藥物進入臨床試驗“終點”，其中僅4款成功走向市場。2023年1月，在美國FDA宣布Lecanemab獲批后，在美上市的阿爾茨海默病藥物也僅有8款。

即使是已經(jīng)獲批的藥物，在上市之后也面臨重重挑戰(zhàn)。

2021年6月7日，由渤健與衛(wèi)材合作研發(fā)的阿爾茨海默病藥物Aducanumab獲得美國FDA的加速批準，這是近20年來美國FDA批準的首款阿爾茨海默病藥物。但由于效果存疑和治療費用高昂，Aduhelm的銷售額并沒有達到預(yù)期。

2022年財報數(shù)據(jù)顯示，Aduhelm的收入為480萬美元，與上一年的300萬美元相比增長60%，但與渤健其他藥物的銷售情況相比仍不理想。

藥物安全性掣肘

在Lecanemab之前，美國FDA批準的7種藥物均屬于輔助性治療藥物。2003年上市的美金剛屬于興奮性氨基酸受體抑制劑，其余還有四款藥物均為膽堿酯酶抑制劑。

在為數(shù)不多的獲批藥物中，主要是膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑以及對神經(jīng)系統(tǒng)疾病泛用的腦代謝改善藥。它們可以達到改善腦血流量、促進腦認知功能恢復(fù)的作用，即以緩解癥狀為主，無法延緩或逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展。

即便藥物有突破性進展，但對于患者而言，藥物本身的有效性以及安全性仍是關(guān)鍵問題。1993年獲批的全球第一個治療性的膽堿酯酶抑制劑藥物他克林，由于毒副作用大，目前已經(jīng)退市。

發(fā)病機制尚未明確是阿爾茨海默病藥物研發(fā)的主要瓶頸。

“阿爾茨海默病的疾病機理比較復(fù)雜，因此相關(guān)藥物研發(fā)是非常困難的。而其作為退行性疾病，亦會伴隨著患病發(fā)病時間的增加，疾病會不斷地惡化。因此受患者病情變化的影響，阿爾茨海默病藥物研究的時間成本、投入成本也是巨大的。”新藥研發(fā)從業(yè)者周林對時代財經(jīng)表示。

安全性則是阿爾茨海默病研發(fā)受到掣肘的另一主因。藥物的安全性與疾病機理的復(fù)雜性相輔相成，疾病越復(fù)雜，藥物安全性可能越受到影響。

“藥物本身機制也是影響安全性的原因之一。比如Aβ蛋白相關(guān)的成像異常是Abeta抗體必然的不良反應(yīng)。”周云告訴時代財經(jīng)，安全性要能做到可控，比如不能出現(xiàn)無法處理或?qū)ι眢w造成嚴重的損傷。

以Lecanemab為例。盡管上述委員會一致性投票支持阿爾茨海默病新療法，但在安全性方面卻仍有疑問。

在這項研究的隨機雙盲階段，Lecanemab組接受治療30天內(nèi)患者出現(xiàn)Aβ蛋白相關(guān)的成像異常的比例為21%，安慰劑組為9%。此外，在Lecanemab組也出現(xiàn)了兩例因為大腦出血導(dǎo)致的死亡和一例與潛在腦血管事件和嚴重ARIA相關(guān)的死亡情況。但由于其它合并癥，以及其它同時所接受療法的影響，難以確認Lecanemab在這些死亡中的確切作用。

因此，在Lecanemab的處方標(biāo)簽和患者用藥指南中均包含高風(fēng)險患者的使用警告，并建議增加對像頭痛這類警訊的監(jiān)測和觀察。盡管上述情況并不對Lecanemab的批準上市構(gòu)成“致命威脅”，但在美國FDA報告的問答環(huán)節(jié)，一些小組成員也認為該藥物應(yīng)該有嚴格的標(biāo)簽和使用限制。

全球AD玩家向哪看？

新藥屢敗屢戰(zhàn)，原因在于市場規(guī)模龐大。

近年來，阿爾茨海默病患者數(shù)量持續(xù)升高。根據(jù)2021年9月21日世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《公共衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)對癡呆癥全球狀況報告》，目前有超過5500萬人患有癡呆癥，預(yù)計到2030年將上升到7800萬人，到2050年時則將達到1.39億人。與此同時，全世界每年診斷出新發(fā)癡呆癥病例為1000萬，即每3.2秒鐘就會新增一個病例。

而根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在中國，患老年癡呆癥的人群中，有高達12.51%的“中年人”，總?cè)藬?shù)約122萬人。

另據(jù)市場情報公司Mordor Intelligence一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2021年阿爾茨海默病診斷和治療市場價值69.867億美元，預(yù)計到2027年將達到96.3923億美元，預(yù)測期內(nèi)復(fù)合年增長率為5.51%。

沒有藥企愿意放棄阿爾茨海默病藥物這一百億美元的市場。

“正因為阿爾茨海默病高發(fā)病率，缺少有效的藥物，因此也有著巨大的市場前景?！彼卧品Q。

周林也對時代財經(jīng)解釋道，醫(yī)療需求是一方面，但另一方面在于各大藥企已經(jīng)在這一方面投入甚多，已經(jīng)有了做阿爾茨海默病藥物的基礎(chǔ)。

智慧芽全球新藥數(shù)據(jù)庫顯示，截至2023年6月12日，在阿爾茨海默病藥物研發(fā)上，共有4302條在研數(shù)據(jù)，其中1625條來自美國，來自中國則為499條，位居第二位，此外，在這有4302條在研數(shù)據(jù)中有1825條已經(jīng)進入臨床試驗階段。

阿爾茨海默病藥物廣闊的市場前景也吸引了中國藥企加入研發(fā)競爭，其中包括恒瑞醫(yī)藥、綠谷制藥、東陽光藥、海正藥業(yè)、通化金馬等。

據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，阿爾茨海默病相關(guān)的在冊登記的臨床試驗項目有148個，其中超80個登記在冊的試驗項目已經(jīng)完成，另外已有4個項目主動終止，6個項目主動暫停，21個項目尚未開始招募。

2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了綠谷制藥的甘露特鈉膠囊上市注冊申請，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者的認知功能。這是我國第一款治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥。

事實上，自GV-971上市以來，該藥物一直爭議不斷，尤其是在作用機制、試驗效果評估依據(jù)是否充分、藥物作用機理是否明確等方面。而最近一次有關(guān)GV-971的官方消息是在去年5月13日，綠谷制藥終止了GV-971的國際多中心3期臨床研究。

根據(jù)海正藥業(yè)《關(guān)于上海證券交易所對公司開發(fā)支出有關(guān)事項問詢函的回復(fù)公告》，2019年第二季度，因美國2期臨床早于國內(nèi)進行，為降低阿爾茨海默病類藥物研發(fā)風(fēng)險、節(jié)省費用，公司確認終止AD35國內(nèi)研發(fā)。后續(xù)根據(jù)美國2019年下半年臨床進度跟蹤，項目風(fēng)險大，終止項目。

另據(jù)智慧芽全球新藥數(shù)據(jù)庫顯示，諾和諾德司美格魯肽等多種糖尿病藥物也在開發(fā)阿爾茨海默病等新適應(yīng)癥。

“葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)、免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有相關(guān)性。”華領(lǐng)醫(yī)藥對時代財經(jīng)表示，“盡管我們還是專注在糖尿病和代謝領(lǐng)域，但我們在動物實驗上的研究表明，糖尿病藥物多格列艾汀可以有效遏制糖尿病大鼠隨著年齡增加導(dǎo)致的認知功能障礙的疾病進程。因此認知障礙是我們未來潛在的研究方向?！?/p>

除了小分子化療藥，目前在研的阿爾茨海默病藥物還包括治療性疫苗、預(yù)防性疫苗等。

今年1月26日，生物制藥公司AC Immune宣布了抗Abeta疫苗ACI-24.060的1b/2期ABATE試驗的初始中期安全性、耐受性和免疫原性。這款阿爾茨海默病疫苗尚處于早期階段，1b/2期數(shù)據(jù)顯示，抗Abeta疫苗引起了反應(yīng)，使其能夠在試驗中提高到更高的劑量。

試驗數(shù)據(jù)顯示，低劑量ACI-24.060最早可以在第6周引發(fā)抗Abeta抗體反應(yīng)，這一結(jié)果表明，該療法可能有助于預(yù)防或清除大腦中被認為會導(dǎo)致阿爾茨海默病及導(dǎo)致認知能力下降的斑塊。但AC Immune預(yù)計，將在2023年下半年發(fā)布該研究隊列的更多免疫原性數(shù)據(jù)，直至2024年才能確定ACI-24.060是否真的能有效治療阿爾茨海默病。

“我們很難確定是否能阻斷大腦內(nèi)的斑塊形成，因此阿爾茨海默病治療疫苗是更難研發(fā)的?！敝芰指嬖V時代財經(jīng)，這個疾病的臨床試驗周期本身就很長，而在技術(shù)上，這個試驗是希望阻斷Aβ蛋白形成，這個假設(shè)意味著Aβ蛋白斑塊都不會形成，就能延緩甚至防止阿爾茨海默病的出現(xiàn)，但這只能說是假設(shè)。而能否通過疫苗阻斷Aβ蛋白形成的不確定性更強。