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·“這是一個不同尋常的做法。美國以前也會出現(xiàn)需要從國外緊急進(jìn)口的情況，但一般是從加拿大、墨西哥等國，從中國進(jìn)口比較罕見。”

·“FDA是個執(zhí)法部門，有很大的權(quán)力。中國的藥品監(jiān)督管理局沒有這么大的權(quán)力和責(zé)任，他們只確保藥物的安全性。藥品短缺清單由國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布，但藥物的生產(chǎn)和儲備歸工業(yè)和信息化部管，國家醫(yī)療保障局則只負(fù)責(zé)資金的支付。他們都無法監(jiān)管企業(yè)的生產(chǎn)?！?/p>

近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）緊急進(jìn)口山東齊魯制藥有限公司（以下簡稱“齊魯制藥”）生產(chǎn)的抗癌藥物——順鉑注射液，一時引發(fā)廣泛關(guān)注。

(資料圖)

“這是一個不同尋常的做法。美國以前也會出現(xiàn)需要從國外緊急進(jìn)口的情況，但一般是從加拿大、墨西哥等國，從中國進(jìn)口比較罕見?！?月11日，西蒙顧和管理咨詢公司（Simon-Kucher）醫(yī)療行業(yè)專家劉正向澎湃科技表示。

FDA批準(zhǔn)的順鉑注射液和進(jìn)口的順鉑注射液標(biāo)簽對比。圖片來源：丁香園

當(dāng)?shù)貢r間5月24日，F(xiàn)DA官網(wǎng)發(fā)布的齊魯制藥信函稱，齊魯制藥已開始向美國市場臨時進(jìn)口帶有中文小瓶和紙箱標(biāo)簽的順鉑注射液。順鉑注射液在中國銷售和生產(chǎn)，尚未經(jīng)FDA批準(zhǔn)。

據(jù)悉，順鉑注射液是用于小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、黑色素瘤等多種癌癥的一線廣譜抗腫瘤藥物。據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)，10-20%的癌癥患者需要使用順鉑或其他類似的鉑類藥物。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的一份調(diào)查報告顯示，近日美國70%的治療中心都出現(xiàn)了順鉑短缺。

順鉑的短缺給FDA帶來不小壓力。在FDA發(fā)布齊魯制藥信函的當(dāng)天，美國參議院和眾議院向FDA發(fā)送了一封兩黨信函，表達(dá)了對常用癌癥治療藥物短缺的擔(dān)憂，要求FDA立即介紹相關(guān)情況和解決措施。當(dāng)?shù)貢r間6月1日，一名參議員給FDA官員寫信：“全國范圍內(nèi)抗癌藥物的短缺，導(dǎo)致即使是病情最嚴(yán)重的患者也無法接受治療或延誤治療。我敦促FDA立即采取行動，解決危及生命的抗癌藥物短缺問題?！?/p>

實際上，美國短缺的抗癌藥物不止順鉑，且已持續(xù)幾個月。據(jù)前述NCCN調(diào)查報告，抗癌藥物卡鉑的短缺更甚于順鉑，93%的治療中心正經(jīng)歷卡鉑短缺。據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報道，2023年3月，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師協(xié)會（ASHP）就已關(guān)注到順鉑的短缺，此外短缺的還有甲氨蝶呤（通過減緩癌細(xì)胞的生長來治療癌癥）和氟尿嘧啶（常用化療藥物）。

“不能使用這些藥物，意味著要選擇下一線的藥物。就治療結(jié)果而言，這通常意味著成功率更低，也可能意味著更多的副作用。”ASHP藥房實踐和質(zhì)量監(jiān)測高級主管邁克爾·加尼奧（Michael Ganio）說。

當(dāng)?shù)貢r間6月8日，F(xiàn)DA宣布仿制藥辦公室（OGD）主任“換帥”，由美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院董事會認(rèn)證兒科醫(yī)生和兒科助理臨床教授艾倫·墨菲（Iilun Murphy）接任。

美國藥品短缺問題由來已久

據(jù)《金融時報》報道，美國順鉑的短缺與Intas Pharmaceuticals在印度經(jīng)營的一家藥廠的質(zhì)量控制問題相關(guān)，該工廠所提供的化療藥物占據(jù)美國化療藥物市場的50%左右。FDA在2022年底的一場現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，前述工廠的藥物質(zhì)量控制很差，存在實驗室記錄不完整、菌落統(tǒng)計不規(guī)范等諸多問題。為應(yīng)對質(zhì)量檢查的問題，2023年2月，Intas關(guān)停了順鉑及相關(guān)替代品的生產(chǎn)線，導(dǎo)致供應(yīng)短缺加劇。

但美國的藥品短缺由來已久。FDA官網(wǎng)的藥品短缺數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)前短缺的藥品有208種，其中138種處于“當(dāng)前短缺”狀態(tài)，70種為“解決”狀態(tài)，另有348種藥品停產(chǎn)。

美國猶他大學(xué)（The University of Utah）藥物信息服務(wù)中心公布的一組數(shù)據(jù)顯示，從2009年到2022年，美國每年都新增約200種短缺藥品，2023年第一季度已有47種新增短缺藥品。

劉正在多年前曾梳理過美國的短缺藥市場，他分析，藥品的短缺可以分為三種情況，一種是由失誤導(dǎo)致的臨時性供應(yīng)鏈問題，比如運輸過程出現(xiàn)意外、說明書變更或過期、標(biāo)簽錯誤，一般1-2個月就可以解決，可以先使用庫存，不會造成很大的影響。第二種是銷售問題，企業(yè)和渠道商在協(xié)議上沒有達(dá)成一致，導(dǎo)致某一個區(qū)域缺貨，患者需要去其他地方購買，這會導(dǎo)致很長時間的藥品短缺。最嚴(yán)重的一種是長期競爭所致的短缺，美國的仿制藥市場競爭過于激烈，一些非常具有成本優(yōu)勢的印度廠家或上游生產(chǎn)在印度的廠家占據(jù)大量市場份額，擠出了其他廠家，一旦少數(shù)生產(chǎn)商出現(xiàn)問題，就會造成長時間的短缺。

6月5日，美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士、藥企從業(yè)者周葉斌撰文指出，沒有專利保護(hù)、誰都可以生產(chǎn)的仿制藥最后只有少數(shù)廠家生產(chǎn)，根本原因是由當(dāng)下仿制藥生產(chǎn)的市場規(guī)律決定的：高風(fēng)險高回報只適用于創(chuàng)新藥，仿制藥是利潤低、通過跑量來獲得足夠收益的行業(yè)。

周葉斌介紹，Intas的產(chǎn)品賣到全球85個國家，僅在美國就有118個獲批產(chǎn)品，但2022年的營收只有23億美元，全年凈利潤率僅為3.4億美元。而受專利保護(hù)的創(chuàng)新藥司美格魯肽糖尿病版（Ozempic）這一個產(chǎn)品，2023年的預(yù)計銷售是125億美元。很多仿制藥企業(yè)的利潤率在10%以下，甚至在盈虧線上掙扎。

“由于利潤不高，美國的大藥企和經(jīng)銷商其實不太看重仿制藥市場。大約從20年前開始，美國的仿制藥行業(yè)就開始大量地向印度外包。而且美國的仿制藥市場非常依賴進(jìn)口，導(dǎo)致短缺問題比較嚴(yán)重?！眲⒄f。

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院茅寧瑩教授的一項研究顯示，2011年是美國藥品短缺最嚴(yán)重的一年，從2012年開始，美國短缺藥品數(shù)量顯著減少。在短缺嚴(yán)重的2011年，當(dāng)時的美國總統(tǒng)簽署13588號總統(tǒng)令，要求FDA采取措施預(yù)防和減輕現(xiàn)有或預(yù)期的臨床急需藥品的短缺。2013年，F(xiàn)DA提出了預(yù)防和減輕藥品短缺戰(zhàn)略計劃。

“這些年，美國的藥品短缺已經(jīng)緩解了很多，但短缺問題還是不時會出現(xiàn)，尤其是涉及海外供應(yīng)鏈時。我覺得美國也慢慢開始意識到這個問題，不能過于依賴海外進(jìn)口。”劉正表示。

全球性的長期問題

藥品短缺是全球性的問題，不只發(fā)生在美國，也發(fā)生在中國。比如日前因企業(yè)更換生產(chǎn)線和藥品規(guī)格而供應(yīng)受限的腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸氫化可的松，因增加減肥適應(yīng)癥而“爆火”的司美格魯肽，以及更早之前的手術(shù)必備藥物“魚精蛋白”。

“一個藥物短缺，首先表明它供應(yīng)不足但需求量很大，或者是需求量很小，但供應(yīng)量也很小。”劉正說。2020年，中國國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)了《國家藥品短缺清單》和《國家臨床必需易短缺藥品重點監(jiān)測清單》，前者包括6種藥品，后者包括57種藥品。

對于需求量大的藥物來說，短缺受集采的影響比較大。所謂集采，一般是中央（國采）、各省份（省采）、地級市（地采）、醫(yī)院等機構(gòu)牽頭，形成集采聯(lián)盟，以其公信力和穩(wěn)定銷量來和藥企議價，以量換價，藥企供貨后，醫(yī)保局再將藥品分配至各家醫(yī)院。

“沒有集采的時候，市面上一個藥可能有20多個品類，藥品的毛利也更高，其中一家企業(yè)不生產(chǎn)，有的是企業(yè)生產(chǎn)，不會出現(xiàn)短缺。集采后，一種藥只有幾個廠家在生產(chǎn)，很多小藥廠的產(chǎn)能只有那么多，沒辦法生產(chǎn)很多的產(chǎn)品，重開生產(chǎn)線又需要時間和成本，廠家沒有理由那么做，甚至有些藥品就不再生產(chǎn)了，短缺無法恢復(fù)?！币晃簧镝t(yī)藥業(yè)內(nèi)人士告訴澎湃科技。

周葉斌也在文章中指出：“仿制藥行業(yè)的經(jīng)營思路與模式不可能讓企業(yè)像創(chuàng)新藥企業(yè)那樣，遇到供不應(yīng)求，大手一揮，多建幾條生產(chǎn)線解決問題。他們不僅在投資新生產(chǎn)線上需要精打細(xì)算，甚至在已有生產(chǎn)線的維持上也必須勤儉持家。但是，生產(chǎn)線就如同生產(chǎn)線上的機器一樣，必然會有老化出問題的一天。本已高度集中的長產(chǎn)線，又因低利潤率很難大規(guī)模翻新，無形間增加了質(zhì)檢出事的風(fēng)險。”

經(jīng)濟(jì)規(guī)律下，另一類需求較少的藥物通常容易被忽略?！坝幸恍┧幬锵嗷ブg可以替代，如果只有一小部分人必須使用某種藥物，這些需求很可能會被忽略，大家都會去生產(chǎn)適應(yīng)癥更廣的藥物，或者下一代的產(chǎn)品?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士說，“這屬于摩擦中產(chǎn)生的損耗，關(guān)鍵在于提前預(yù)警。”

“由于藥品的特殊性以及仿制藥行業(yè)的現(xiàn)狀，藥品緊缺會是今后一個長期風(fēng)險，也很難有完美的解決方案。”周葉斌也提出，解決問題的起點，或許應(yīng)該是更及時地了解問題，更透明地公開問題。

缺藥何解？

“對于大多數(shù)人來說，藥物緊缺只是訊息大爆炸時代的又一條新聞罷了，但對需要使用此類藥物的患者、患者家屬來說，則是無限的焦慮與惶恐。因此，藥物緊缺問題需要引起更多關(guān)注。此外，這類緊缺的普遍性也意味著需要更系統(tǒng)的應(yīng)對措施，而非每次出現(xiàn)藥品緊缺，隨便找一家藥企指責(zé)沒有社會責(zé)任感?！敝苋~斌在前述文章中寫道。

上述業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，對于用量較大的藥物短缺，需要在集采開始時就考慮到藥品短缺的因素。胰島素集采就是一個例子，國家在進(jìn)行胰島素集采時，設(shè)定了和產(chǎn)能相關(guān)的規(guī)則，如果一家公司的產(chǎn)能不足，就需要讓更多的企業(yè)中標(biāo)，以保證供應(yīng)。

針對小眾藥物的短缺，一種解決方式是行政力量的介入。“醋酸氫化可的松短缺就是因為需求太小眾，（生產(chǎn)）太集中，全國持有生產(chǎn)證的企業(yè)只有一家，由于企業(yè)要更換包裝，價格上漲太多，出現(xiàn)掛網(wǎng)（指醫(yī)保藥品在政府采購信息平臺上出售）難題，導(dǎo)致斷供。但企業(yè)并非沒有產(chǎn)能，如果行政介入，政府和企業(yè)協(xié)商后，是可以正常供貨的?！鼻笆鰳I(yè)內(nèi)人士說，最好的方式是國家指定企業(yè)生產(chǎn)，按照一個價格和用量來生產(chǎn)，不需要競爭。?

進(jìn)口也是一種方式，就像美國此次進(jìn)口順鉑一樣。但前述業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，中國國內(nèi)的仿制藥生產(chǎn)能力很強，在產(chǎn)能上一般不會出現(xiàn)問題，需要擔(dān)心的是臨時性的供需不平衡，如果部分藥品漲價很多，國家相關(guān)部門介入調(diào)整，是可以解決的。例如2021年華北制藥股份有限公司（600812.SH）在集采后毀約，導(dǎo)致“布洛芬緩釋膠囊”在山東省斷供，當(dāng)時的解決的方式是從隔壁省調(diào)貨。

美國藥物信息專家Leigh Ann Anderson曾撰文指出，藥品短缺的根本原因是公共和私營部門的政策決策是否產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益，能否激發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的穩(wěn)定性和積極性。前述業(yè)內(nèi)人士也表示，保證藥品供應(yīng)的穩(wěn)定性需要監(jiān)管的引導(dǎo)?！八幉皇窃奖阋嗽胶茫紫纫鉀Q企業(yè)是否愿意生產(chǎn)的問題，國家在風(fēng)險管控、供應(yīng)鏈等方面要有一定的措施?！?/p>

目前中國面臨的問題是，對于短缺藥沒有特別的預(yù)警措施，國家設(shè)立了藥品短缺清單，但沒有頻繁更新?！癋DA是個執(zhí)法部門，有很大的權(quán)力。中國的藥品監(jiān)督管理局沒有這么大的權(quán)力和責(zé)任，他們只確保藥物的安全性。藥品短缺清單由國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布，但藥物的生產(chǎn)和儲備歸工業(yè)和信息化部管，國家醫(yī)療保障局則只負(fù)責(zé)資金的支付。他們都無法監(jiān)管企業(yè)的生產(chǎn)?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士說。

值得關(guān)注的是，2023年5月10日，在由國家衛(wèi)生健康委員會召開的全國衛(wèi)生健康藥政工作會議上，短缺藥、兒童藥、基礎(chǔ)藥物被列為2023藥政工作會議重點工作任務(wù)。