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21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 朱萍 實(shí)習(xí)生 皮光宇 韋欣 北京報(bào)道自從20世紀(jì)90年代新藥臨床試驗(yàn)在我國(guó)逐漸開展以來，臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）開始逐步參與到臨床試驗(yàn)中，尤其以2015年為起始，CRC人員數(shù)量明顯增長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)對(duì)于CRC的需求也從選擇性配置轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)配置。

特別是隨著中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入黃金發(fā)展期，臨床試驗(yàn)數(shù)量也迎來爆發(fā)式增長(zhǎng)。不過，火熱的表面下還存在著CRC管理、門檻等方面的問題。

最近，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、南京天印山醫(yī)院院長(zhǎng)秦叔逵教授在2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上稱：“我絕不允許讓CRC主導(dǎo)我的臨床研究。”秦叔逵指出，當(dāng)前部分省級(jí)腫瘤醫(yī)院臨床研究存在的兩大問題——醫(yī)生將項(xiàng)目交給CRC、CRA進(jìn)行臨床試驗(yàn)，醫(yī)院沒有給CRC提供良好的臨床試驗(yàn)場(chǎng)所，都有可能成為臨床試驗(yàn)“暴雷”的因素。

(資料圖片僅供參考)

臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)不可靠、資料丟失等問題，一定程度是臨床研究者缺位所導(dǎo)致，多數(shù)省級(jí)醫(yī)院接手太多試驗(yàn)項(xiàng)目，但醫(yī)生的工作之外的時(shí)間有限，分配到試驗(yàn)上的時(shí)間更少得可憐，CRC參與研究的質(zhì)量很難保證。

盡管“722”風(fēng)暴至今，我國(guó)的臨床試驗(yàn)規(guī)范性有了極大提高，也促進(jìn)了創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展。但這一領(lǐng)域的進(jìn)一步規(guī)范化仍在推進(jìn)之中，秦叔逵建議從PI自身入手，借助醫(yī)教研三位一體來提升醫(yī)生科研水準(zhǔn)，提高臨床研究工作效率。

近日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者也采訪了多位專家及業(yè)內(nèi)人士，大家對(duì)于“722”風(fēng)暴都是記憶猶新，但都表示如果再次重來對(duì)行業(yè)的影響極大，更多的是希望能夠從頂層設(shè)計(jì)上調(diào)整好，一位協(xié)會(huì)負(fù)責(zé)人也提出了與秦叔逵類似的建議，即選擇與更多的有醫(yī)學(xué)院校的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作，讓更多的博士及博士后參與PI項(xiàng)目中，專注科研提高效率。

CRC被批“喧賓奪主”

CRC的來源目前主要有兩種渠道，醫(yī)院內(nèi)部的院內(nèi)CRC和來自各SMO公司的院外CRC。

以國(guó)內(nèi)部分知名腫瘤醫(yī)院為例，據(jù)浙江腫瘤醫(yī)院現(xiàn)有公告顯示，該醫(yī)院自2020年起評(píng)選兩年一屆優(yōu)選SMO和十佳CRC，2023年發(fā)表通知，今年起取消C級(jí)SMO入駐，原已入駐SMO公司，如果本次未優(yōu)選為A級(jí)或B級(jí)，則優(yōu)選后不可再承接浙江腫瘤醫(yī)院新項(xiàng)目，直至下一次優(yōu)選成功晉級(jí)。對(duì)于非優(yōu)選SMO首次派遣入駐CRC要求，該院于2021年的一則公示強(qiáng)調(diào)“首位派駐的CRC必須為駐點(diǎn)CRC”，其余內(nèi)容則包括學(xué)歷專業(yè)要求、工作經(jīng)驗(yàn)要求、能力要求與考核要求。

湖北省腫瘤醫(yī)院于2020年發(fā)布了《臨床協(xié)調(diào)員（CRC）管理制度》與《臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）工作職責(zé)》兩則公告，前者包含了對(duì)CRC的資歷、備案要求以及工作管理細(xì)則，后者規(guī)定了CRC在某項(xiàng)臨床試驗(yàn)全流程的工作內(nèi)容。

就目前來看，CRC行業(yè)過快增長(zhǎng)、工作場(chǎng)地的環(huán)境不固定，迅速涌入的CRC從業(yè)人員缺乏歸屬感、職業(yè)認(rèn)同感，都將一定程度上影響其職能的發(fā)揮；行業(yè)內(nèi)主流的短期聘用模式也并不能適應(yīng)新藥研發(fā)這樣復(fù)雜的科研活動(dòng)。另一方面，CRC的資質(zhì)門檻仍然較低，大專學(xué)歷以及較為寬松的醫(yī)學(xué)背景要求，逐漸使CRC不能適應(yīng)一些藥物的開發(fā)。

在秦叔逵教授看來，“722風(fēng)暴”似乎要在腫瘤臨床研究領(lǐng)域再現(xiàn)。

“722風(fēng)暴”原指國(guó)家食藥監(jiān)局（CFDA）2015年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號(hào)）》。公告使用了“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”作為要求，號(hào)稱“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”。最終涉及的1622個(gè)自查申請(qǐng)中，超過80%的申報(bào)材料企業(yè)主動(dòng)撤回。藥企與相關(guān)研發(fā)人員稱該公告的發(fā)布為“722慘案”。

公告發(fā)布后兩年內(nèi)，CFDA先后派出185個(gè)檢查組對(duì)313個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)臨試數(shù)據(jù)核查。其中16個(gè)新藥注冊(cè)申請(qǐng)，17個(gè)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)，5個(gè)進(jìn)口藥注冊(cè)申請(qǐng)，共有38個(gè)申請(qǐng)的臨試數(shù)據(jù)涉嫌造假，占抽查總數(shù)的12%。CFDA對(duì)上述涉嫌臨試數(shù)據(jù)造假的30個(gè)申請(qǐng)作出不予批準(zhǔn)的批復(fù)，對(duì)11個(gè)參與數(shù)據(jù)造假的臨試機(jī)構(gòu)及合作研究組織予以立案調(diào)查，其余8個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理。

然而，正因?yàn)檫@場(chǎng)“核查風(fēng)暴”，中國(guó)臨床試驗(yàn)研究者越來越意識(shí)到CRC的重要性，此后幾乎中國(guó)所有的臨床試驗(yàn)均需要配備合格的CRC。2015年以來，是中國(guó)CRC行業(yè)快速發(fā)展階段，中國(guó)CRC行業(yè)的規(guī)模和CRC的職業(yè)能力均有所提高。CRC整體隊(duì)伍在全國(guó)分布廣泛，逐漸形成了城市、醫(yī)院、科室三層結(jié)構(gòu)穩(wěn)固駐扎CRC隊(duì)伍的局面。

直到近日，“722風(fēng)暴”輿論再度引發(fā)關(guān)注。

秦叔逵教授在近日舉行的2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上直言，國(guó)內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)院科研水平不足，甚至在部分省級(jí)腫瘤醫(yī)院，本該由醫(yī)生主導(dǎo)臨床研究轉(zhuǎn)移到了CRA和CRC身上；醫(yī)院提供給CRC的工作場(chǎng)所也不合標(biāo)準(zhǔn)，“廁所、樓梯、電梯間、走廊，擺張桌子、擺臺(tái)電腦”就是辦公場(chǎng)所；瀏覽這些省級(jí)腫瘤醫(yī)院的年報(bào)，每年進(jìn)行四百到五百項(xiàng)臨床試驗(yàn)，質(zhì)量堪憂。以上種種現(xiàn)象，已引起國(guó)家藥監(jiān)局重視，顧于嚴(yán)厲的監(jiān)管可能挫傷行業(yè)熱情而尚未采取行動(dòng)。

2017年，最高人民法院、最高人民檢察院聯(lián)合出臺(tái)《關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，首次將臨床數(shù)據(jù)造假騙取藥品批文納入刑事處罰，最高可判死刑。

盡管CRC主導(dǎo)臨床研究、腫瘤醫(yī)院放任不參與的行為不直接構(gòu)成臨床造假，但在法律底線之上還可能造成其他損失，研發(fā)的時(shí)間、資金成本首當(dāng)其沖。

2022年8月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布一則《關(guān)于加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常監(jiān)管的函》，指出13家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在數(shù)據(jù)完整可靠方面存在問題，要求在6個(gè)月內(nèi)完成整改。隨后，這13家機(jī)構(gòu)項(xiàng)目暫停，整改后仍不符合要求的，則項(xiàng)目可能作廢。如果已申報(bào)藥物在報(bào)批階段被審查出臨床試驗(yàn)的紕漏，按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求，申報(bào)方是最終自然人，并且該款藥物可能無法獲批，平均10年的研發(fā)成本歸零；藥企會(huì)進(jìn)入黑名單，三年不能再申報(bào)新藥。

提質(zhì)在PI

CRC被分配到臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)后，將在主要研究者（PI）的指導(dǎo)下支持日常非臨床工作。據(jù)介紹，PI在臨床研究中起主導(dǎo)作用，而CRC的一般工作范圍包括協(xié)助和協(xié)調(diào)項(xiàng)目可行性研究、項(xiàng)目批準(zhǔn)申請(qǐng)、受試者招募篩選、登記和管理、藥物、醫(yī)療器械與生物樣本管理、數(shù)據(jù)錄入和文檔管理等，其主要目標(biāo)是減少研究者的非臨床工作量，以及提高臨床試驗(yàn)的整體效率和合規(guī)性。

盡管目前行業(yè)內(nèi)招募CRC的理想人選是懂臨床醫(yī)學(xué)的人，但這一職位很難招到臨床醫(yī)學(xué)背景的員工，絕大多數(shù)都是藥學(xué)背景，所以為保證錄入工作的質(zhì)量，大部分新入職的CRC都需接受臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)。

不可否認(rèn)的是，CRC在研究中的確能夠協(xié)助PI非臨床范疇內(nèi)的工作。此前，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在采訪中了解到，2022年末新冠小分子藥研發(fā)過程中絕大部分研究者和CRC人員陸續(xù)感染，帶病工作，而數(shù)據(jù)錄入和清理攻堅(jiān)階段恰逢春節(jié)，研究者及員工均放棄假期，共回答和解決3萬多條疑問，完成數(shù)據(jù)消理。

藥品質(zhì)量關(guān)乎性命，臨試數(shù)據(jù)更是重中之重。同為PI的李進(jìn)是同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任、教授對(duì)CRC的要求十分嚴(yán)格。據(jù)其回憶呋喹替尼的三期臨床試驗(yàn)受試者的脫落率一度接近20%。而按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，受試者脫落率應(yīng)低于10%。對(duì)此，李進(jìn)告知所有CRC，如果因?yàn)镃RC的原因?qū)е虏∪送Ｋ?、脫落，誰出問題誰負(fù)責(zé)，并堅(jiān)持讓CRC隨訪病人，最終拿到數(shù)據(jù)，入組病人最后的脫落率是1.7%，創(chuàng)了當(dāng)時(shí)的優(yōu)良紀(jì)錄。

可見，PI對(duì)CRC的嚴(yán)格要求在臨床研究中尤為重要。

秦叔逵教授則表示自己在部隊(duì)醫(yī)院工作時(shí)，醫(yī)院絕不允許進(jìn)修生、研究生接觸數(shù)據(jù)，目的就是讓醫(yī)生把分內(nèi)工作做好，“完不成調(diào)研即離開科室?！?/p>

秦叔逵教授認(rèn)為，臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)不合格、資料丟失等問題，一定程度是臨床研究者缺位所導(dǎo)致，“省級(jí)醫(yī)院的醫(yī)生們接了太多試驗(yàn)項(xiàng)目，但醫(yī)生的時(shí)間有限，本身臨床工作就非常忙，分配到試驗(yàn)上的時(shí)間少得可憐，CRC參與研究的質(zhì)量很難保證?！?/p>

目前省級(jí)腫瘤醫(yī)院也借助SMO機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者查閱多個(gè)SMO機(jī)構(gòu)官網(wǎng)，例如2014年創(chuàng)立的思派健康已覆蓋27家省級(jí)腫瘤?？漆t(yī)院及五個(gè)國(guó)家級(jí)癌癥治療中心，據(jù)其招股書數(shù)據(jù)，截至2022年6月30日，思派健康分布在87個(gè)城市的試驗(yàn)中心已累計(jì)為289名客戶提供服務(wù)。

國(guó)內(nèi)SMO行業(yè)正處于快速擴(kuò)容期，隨著醫(yī)藥研發(fā)支出的擴(kuò)張、臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)SMO行業(yè)重要性認(rèn)可的提升、新藥研發(fā)難度的加大以及全球藥品監(jiān)管要求的提高，國(guó)內(nèi)SMO行業(yè)正保持高速增長(zhǎng)。

在此背景下，臨床研究者與CRC的合作成為常態(tài)，但醫(yī)院醫(yī)生與項(xiàng)目數(shù)量之間的懸殊比例仍使秦叔逵教授大為震驚，“有的醫(yī)院CRC人數(shù)好幾百人，一個(gè)醫(yī)院的醫(yī)生一共才幾個(gè)？”。秦叔逵表示，盡管CRC承擔(dān)臨床試驗(yàn)不屬于蓄意造假，但若醫(yī)生、醫(yī)院本身不參加、不主導(dǎo)、不控制臨床研究，把責(zé)任轉(zhuǎn)移到CRC身上，這樣的臨床試驗(yàn)將隱藏很大風(fēng)險(xiǎn)。

此前，在2022年9月國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主辦的醫(yī)生臨床科研能力提升項(xiàng)目會(huì)議上，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員、原機(jī)構(gòu)辦主任李朝武也曾提到“有些PI項(xiàng)目較多，時(shí)間精力有限，造成了入組慢”等問題。由此，李朝武建議根據(jù)臨床科研PI的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰σ约斑^往成果數(shù)量，確定開展的科研數(shù)量，一次不開展太多研究。

秦叔逵也提出了一致的觀點(diǎn)，臨床研究質(zhì)量提升的本質(zhì)因素不在CRC，關(guān)鍵還在PI把關(guān)。因此，秦叔逵教授還建議繼續(xù)以“醫(yī)教研三位一體”的模式來提高醫(yī)生自身的臨床研究工作質(zhì)量和效率。