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來源標題：新型納米結(jié)構重塑人體免疫“防線”

免疫檢查點阻斷(ICB)是一種重要的癌癥療法，遺憾的是，該療法應答率偏低——對少數(shù)產(chǎn)生應答的患者療效顯著，對大部分患者卻難以奏效。因此，如何提高ICB治療應答率成為癌癥治療的一個關鍵問題。

近日，國家納米科學中心研究員王海、聶廣軍團隊與重慶醫(yī)科大學教授冉海濤團隊合作，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結(jié)構。這種新型結(jié)構能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應答率，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍。相關研究成果發(fā)表于《自然-納米技術》。

激活兩條免疫“防線”

“ICB療法的基本機制是激活免疫系統(tǒng)。”王海告訴《中國科學報》，“人體有兩條免疫‘防線’，第一條防線是先天性免疫系統(tǒng)，能直接清除外來病原體，防止細菌、病毒侵染人體。當?shù)谝粭l防線失效時，人體會啟動第二條防線——適應性免疫系統(tǒng)。在這種情況下，白細胞和T細胞等會增強免疫反應，參與清除外來物。這個機制為理解ICB療法提供了重要背景。”

免疫系統(tǒng)對保護人體健康有著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細胞能利用程序性死亡受體與其配體的結(jié)合，逃脫宿主的免疫殺傷。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點”。

ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。過去10多年，人們一直在尋找激活免疫應答的方法。通過大量研究和實驗，科學家發(fā)現(xiàn)了兩種主要激活模式——病原體相關分子模式和損傷相關分子模式，但激活效率并不理想。因此，尋找新的激活機制成為當前研究的重點。

“這項研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式——通過金屬離子調(diào)控免疫功能。”王海說。

研究團隊通過合成鎂、鐵、鋅3種離子和苯丙氨酸配位的納米結(jié)構，改變免疫細胞的離子通道孔徑，并通過激活該通道促進鉀離子外流，進而導致鈣離子內(nèi)流，誘導相關免疫信號通路，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。

“更巧的是，該激活模式能同時改善先天性免疫和適應性免疫兩套防護系統(tǒng)。”王海說，“這一方面改善了免疫微環(huán)境，另一方面提高了適應性免疫能力，促進特異性殺傷細胞攻擊腫瘤細胞。”

審稿人認為，自組裝金屬納米結(jié)構能夠顯著改變樹突狀細胞的電生理特性，且體外細胞實驗和體內(nèi)動物模型很好地驗證了相關分子機制，進一步證明這些納米結(jié)構在解決抑制性腫瘤微環(huán)境問題和協(xié)同ICB治療方面的潛在應用。

頭腦被一句話“點亮”

2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時被一句話吸引：“免疫細胞的功能和金屬離子進入密切相關。”

“能否通過金屬離子調(diào)控細胞的免疫應答?”王海瞬間產(chǎn)生了這個想法，“因為當時一直在思考免疫調(diào)控方面的問題，感覺頭腦突然被這句話‘點亮’。”

王海和團隊成員經(jīng)過多次討論，認為該想法可行，應該嘗試一下。

該研究的關鍵是金屬離子通道調(diào)控。一開始，團隊設計了大量實驗，將金屬離子遞送到細胞內(nèi)，嘗試調(diào)控樹突細胞的鉀離子、鈣離子進出。

“當時我們花了很多時間調(diào)研文獻，也做了大量實驗。”王海說，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進出細胞，卻缺乏有效手段激活這些通道。”

實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些金屬離子有一定的調(diào)控作用，但并未達到理想狀態(tài)。同時，他們了解到，在臨床中，癌癥化療曾采用營養(yǎng)控制方式提高免疫治療效果。將這些想法聯(lián)系起來后，研究人員決定通過結(jié)合金屬離子和納米結(jié)構的方式，用增強營養(yǎng)強化免疫激活效果。

因此，用不同金屬離子和不同氨基酸進行組裝，并驗證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個關鍵點。

在失敗中“撥云見日”

2019年初，王海開始帶領團隊篩選金屬離子和氨基酸結(jié)合的納米結(jié)構，但挫折總是如影隨形。

研究人員將金屬離子和氨基酸進行排列組合，形成納米結(jié)構并逐一驗證效果。但測試驗證一種組合，從準備到實驗完成就需要兩三天。金屬離子很多，氨基酸種類也很多，這種不斷排列、配對、組合、試錯的過程又“吃掉”了團隊大量時間。

“在研究中，絕大多數(shù)實驗都看不到效果，因此我們只能不辭辛苦地一次次嘗試。”王海說，“實驗進行了大半年，仍舊一無所獲。”

功夫不負有心人。2019年底，研究團隊在實驗中先后通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位，制備出3種納米結(jié)構。

有意思的是，這3種金屬離子形成的納米結(jié)構雖然相繼被發(fā)現(xiàn)，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結(jié)構呈球狀，亞鐵離子結(jié)構呈棒狀，鋅離子結(jié)構則呈片狀。實驗發(fā)現(xiàn)，3種納米結(jié)構均有激活樹突狀細胞膜上鉀離子通道的效果。

“我們基本是同時在3種結(jié)構上看到了激活效果。”論文共同第一作者、國家納米科學中心聯(lián)合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當時有種撥云見日的感覺，覺得這個事可以繼續(xù)做下去。”

通過進一步研究，他們發(fā)現(xiàn)這些納米結(jié)構可以通過胞飲作用和小窩蛋白介導的內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)。計算機模擬表明，這些納米結(jié)構以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結(jié)合，導致其整體結(jié)構發(fā)生相變，孔徑擴大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子外流和鈣離子流入，激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的特殊信號通路，促進樹突細胞成熟并觸發(fā)促炎細胞因子分泌。

此外，研究團隊發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)限制還可以增強樹突細胞對納米材料的攝取，并進一步增強通路活性。

“我們在小動物水平上進行的實驗發(fā)現(xiàn)，ICB治療應答率顯著提升。”王海坦言，“目前文章雖然已經(jīng)發(fā)表，但該研究和臨床應用還有距離，我們在積極推進。”