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提起九價HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗，不少人想到的詞就是“價格高”“一針難求”。過去很長一段時間里，國內(nèi)九價HPV疫苗都處于“人等苗”的狀態(tài)，還有不少人被進口九價疫苗高昂價格勸退。

然而這一情況正在發(fā)生改變。近日，全球第二款、國內(nèi)首款九價HPV疫苗馨可寧®9獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，結(jié)束了進口九價HPV疫苗長達十余年的市場壟斷，我國成為繼美國后第二個具有獨立自主供應(yīng)高價次HPV疫苗能力的國家。

據(jù)了解，國產(chǎn)九價HPV疫苗由廈門大學、翔安創(chuàng)新實驗室夏寧邵團隊和萬泰疫苗聯(lián)合研制。這款疫苗是如何誕生的？有何獨到之處？生產(chǎn)過程又如何把控疫苗質(zhì)量？帶著這些問題，新華網(wǎng)記者走進廈門大學和萬泰疫苗，尋找答案。

全球首創(chuàng)！使用大腸桿菌原核表達系統(tǒng)

(資料圖片僅供參考)

仲夏時節(jié)，走進廈門大學翔安校區(qū)，群翠環(huán)繞，建筑恢弘，一座被稱為“橢圓樓”的建筑掩映在樹木之間。“科學之創(chuàng)新，恒須突破此圓之阻力，而拓之為橢圓。”“橢圓樓”就是廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心所在地，首個國產(chǎn)九價HPV疫苗在這里誕生。

在“橢圓樓”的實驗室里，夏寧邵團隊成員、廈門大學公共衛(wèi)生學院院長張軍對記者介紹九價HPV疫苗研發(fā)的緣由。“我們最早開始HPV疫苗研究是在2002年，當時注意到國外HPV疫苗已經(jīng)進入臨床試驗階段。以前認為，疫苗只是用來預(yù)防傳染病，用疫苗來預(yù)防宮頸癌腫瘤，是不是行得通？作為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的科研人員，我們有必要也有責任開展HPV疫苗領(lǐng)域的相關(guān)研究。”張軍說。

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV)持續(xù)感染引起。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，2022年中國宮頸癌新發(fā)病例為15.07萬，死亡病例為5.57萬，分別約占全球發(fā)病和死亡總數(shù)的22.8%和16.0%。

目前，預(yù)防宮頸癌最有效和經(jīng)濟的方式就是接種HPV疫苗。然而，我國九價HPV疫苗長期依賴進口。在此次國產(chǎn)九價HPV疫苗獲批上市前，接種九價HPV疫苗僅有一款美國進口產(chǎn)品可選。

HPV疫苗研發(fā)箭在弦上，面臨的第一關(guān)卻是專利問題。“世界主流基因工程疫苗采用酵母細胞、昆蟲細胞或哺乳動物細胞等真核細胞作為制備疫苗的表達系統(tǒng)，但國外企業(yè)通過專利申請方式將核心技術(shù)壟斷，想要使用必須支付高昂的授權(quán)費用。我們需要找到與原有疫苗不同的制作方法，才能打破國際制藥巨頭的專利壁壘。”張軍說。

廈門大學疫苗研發(fā)團隊選擇另辟蹊徑，采用大腸桿菌原核表達病毒樣顆粒疫苗技術(shù)體系?？此?ldquo;劍走偏鋒”的選擇，實則是我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略突圍。

彼時，用大腸桿菌表達的構(gòu)想僅零星出現(xiàn)在科研文獻中，技術(shù)路線的變化意味著從零開始。張軍說，難就難在如何找到方法，讓細菌“聽話”，去模擬高等生物制造病毒蛋白質(zhì)。“這條從‘0到1’的路，我們走了18年。”

在疫苗制作中，大腸桿菌是細胞界的超級“打工人”。在合適的培養(yǎng)條件下，大腸桿菌的生長速度非?？?，每20分鐘左右就能分裂一次。“其遺傳背景清楚、轉(zhuǎn)化效率高，這就使得基于大腸桿菌原核表達系統(tǒng)研制而成的疫苗產(chǎn)量高且工藝穩(wěn)定。”張軍說。

創(chuàng)新之路雖然艱難，但最終結(jié)出了碩果。2012年，廈門大學夏寧邵團隊與萬泰疫苗采用全球首創(chuàng)的原核表達病毒樣顆粒疫苗技術(shù)體系，加上自主發(fā)現(xiàn)的戊肝病毒保護性抗原分子，成功研制出全球首款戊肝疫苗。

2019年，同樣基于這項原創(chuàng)疫苗技術(shù)，雙方團隊克服關(guān)鍵性技術(shù)難題，歷時18年研制出首款國產(chǎn)二價HPV疫苗（馨可寧®）,這也是全球第四支HPV疫苗。憑借對HPV16、18型的高保護率和良好安全性，萬泰疫苗二價HPV疫苗已被納入全國十余個省市的適齡女孩免費HPV疫苗接種項目。2021年，萬泰疫苗二價HPV疫苗通過世界衛(wèi)生組織預(yù)認證（WHO PQ），目前已成功獲得20余個海外國家的市場準入并入選8個國家的HPV疫苗免疫規(guī)劃項目，加速全球?qū)m頸癌防控進程。

在2007年二價HPV疫苗成功進入臨床試驗驗證后，研發(fā)團隊瞄準第二代九價HPV疫苗。歷經(jīng)18年攻關(guān)，九價HPV疫苗如今正式獲批，再次驗證當前選擇重組（大腸桿菌）病毒樣顆粒疫苗技術(shù)平臺的科學性。

張軍介紹，自2019年起，該九價HPV疫苗已在全國開展了5項臨床試驗，累計納入1.1萬余名9至45歲健康志愿者，在整個臨床研究觀察期間安全性良好。2023年7月刊發(fā)在《柳葉刀·感染病學》上的頭對頭臨床試驗結(jié)果表明，馨可寧®9與進口九價HPV疫苗具有相似的免疫應(yīng)答及安全性。此外，九價HPV疫苗男性臨床試驗正在進行中，覆蓋更多病毒型別的二十一價HPV疫苗也處于研發(fā)中。

從戊肝疫苗到HPV疫苗，中國生物醫(yī)藥正在完成從“跟跑仿制”到“底層原創(chuàng)”的驚險一躍。國產(chǎn)二價和九價HPV疫苗的研發(fā)成功，徹底扭轉(zhuǎn)了國際學界“原核系統(tǒng)不能用于病毒疫苗研制”的認知，開創(chuàng)了疫苗研發(fā)新范式。中國科學家用大腸桿菌搭建的“平民化”技術(shù)平臺，正在為全球?qū)m頸癌防治提供普惠解決方案，全球HPV疫苗產(chǎn)業(yè)格局必將迎來更深刻的變革。

產(chǎn)學研深度融合 開創(chuàng)疫苗研發(fā)新范式

張軍介紹，九價HPV疫苗不僅繼承了二價疫苗對HPV16、18型的出色保護效果，還覆蓋了更多高危型別，如HPV31、33、45、52和58型，其對相關(guān)持續(xù)感染的保護率超過98%。這一成果標志著我國在HPV疫苗研發(fā)領(lǐng)域達到了國際領(lǐng)先水平。

回看國產(chǎn)九價HPV疫苗的研發(fā)歷史，其背后是廈門大學夏寧邵團隊與萬泰疫苗二十余年產(chǎn)學研協(xié)同創(chuàng)新的成果。

早在2005年，萬泰疫苗就攜手廈門大學夏寧邵團隊共建國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心，探索產(chǎn)學研融合模式。中心承擔了國家863計劃重大項目、國家科技重大專項、國家支撐計劃、國際科技合作重大項目、國家重點研發(fā)計劃等20余項國家級重大重點科研項目，在傳染病診斷試劑和疫苗的原創(chuàng)性研究方面已形成了獨特優(yōu)勢，是該領(lǐng)域國內(nèi)領(lǐng)先的實驗室之一。

在廈門大學，流傳著這樣一個故事：萬泰疫苗的母公司萬泰生物前任董事長鐘睒睒二十多年前曾在夜晚12點“潛入”廈大校園，就為了看看哪間實驗室的燈還亮著。他發(fā)現(xiàn)，有一間實驗室總是亮著燈，這就是常常工作到深夜的夏寧邵團隊。

在廈門大學的一次產(chǎn)業(yè)論壇上，鐘睒睒曾提到與夏寧邵團隊的合作：“我有時候會‘推’一把，‘推’要掌握力度，要充分尊重高校的知識邊界和學術(shù)自由度，不能限制科學家發(fā)散思維和想象空間。”這段話被業(yè)內(nèi)形容為“不問過程的高度信任”。也正是這份信任，讓國產(chǎn)疫苗企業(yè)終于掌握核心技術(shù)路線，也證明堅守創(chuàng)新的巨大價值。

HPV疫苗的研發(fā)之路上，萬泰疫苗持續(xù)投入科研資金。據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)，截至2025年5月，僅九價HPV疫苗，已完成研發(fā)投入約10億元。

國產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)之路雖然崎嶇，但步履堅實?；仡櫩蒲兄?，張軍感慨地說，“18年來，近千位研究生不同程度參與了這一項目的研發(fā)。團隊研發(fā)人員常常一天工作13個小時，不分節(jié)假日連續(xù)工作。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，團隊一直對技術(shù)的先進性和成熟度充滿信心，相信這條技術(shù)路線一定能走得通。”

樹高葉茂，系于根深。張軍表示，萬泰疫苗九價HPV疫苗的成功研制獲得了國家重點研發(fā)計劃、重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項、國家自然科學基金、福建省科技重大專項、翔安創(chuàng)新實驗室科技計劃等項目支持。

“‘從0到1’‘從1到100’的突破背后，是持續(xù)優(yōu)化的創(chuàng)新生態(tài)。”張軍說，科研創(chuàng)新成果從“實驗室”走向“生產(chǎn)線”，離不開政府部門、企業(yè)、高校等多方力量的支持與協(xié)作。只有科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)同共振，科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化渠道才能日益通暢，不斷釋放基礎(chǔ)研究成果價值，為造福人類健康貢獻智慧和力量。

九價HPV疫苗邁入國產(chǎn)時代 極大提升市場供應(yīng)

九價HPV疫苗獲批上市后，如何實現(xiàn)量化生產(chǎn)？萬泰生物全資子公司廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)總監(jiān)李仲藝介紹，萬泰滄海已通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》符合性檢查。九價HPV疫苗生產(chǎn)線分兩階段建設(shè)6條原液生產(chǎn)線，目前已完成一期2條原液生產(chǎn)線的建設(shè)，設(shè)計產(chǎn)能約為2000萬支/年，二期規(guī)劃建設(shè)增加4條生產(chǎn)線，將大大提升國內(nèi)九價HPV疫苗的市場供應(yīng)。

據(jù)悉，九價HPV疫苗生產(chǎn)過程主要分為原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、燈檢包裝三個階段。在原液生產(chǎn)階段，先利用發(fā)酵工序使大腸桿菌表達出抗原，再經(jīng)高壓均質(zhì)破碎和離心方式取出抗原，隨后通過純化工序得到高純度抗原；制劑生產(chǎn)則分為配制和無菌分裝等步驟。

李仲藝表示，九價HPV疫苗在研發(fā)階段就考慮工藝路線選擇，滿足產(chǎn)業(yè)化需求。大腸桿菌作為原核表達系統(tǒng)，以往難以表達復雜顆粒蛋白，但廈門大學實驗室實現(xiàn)了技術(shù)突破，使其能夠組裝成病毒樣顆粒。生產(chǎn)過程中采用全自動管式離心機等先進設(shè)備，利用數(shù)字化工具實時采集生產(chǎn)數(shù)據(jù)，通過大數(shù)據(jù)分析及時調(diào)整工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)過程工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

“與酵母、細胞等表達系統(tǒng)相比，大腸桿菌的培養(yǎng)周期更短，僅需20個小時左右，同時通過激發(fā)產(chǎn)能利用率、精益管理等方式，進一步提高生產(chǎn)效率。”李仲藝說。

此外，九價HPV疫苗在生產(chǎn)工序方面也進行了優(yōu)化，（其中一個工序）從二價HPV疫苗的6個步驟簡化為2個步驟，大大提升了單產(chǎn)產(chǎn)量和生產(chǎn)效率。

值得關(guān)注的是，萬泰疫苗九價HPV疫苗9歲至17歲女性可接種兩針，18歲至45歲女性接種三針，而其他九價HPV疫苗9歲至14歲接種兩針，15歲至45歲接種三針。也就是說，如果15歲至17歲的女性接種萬泰疫苗的九價HPV疫苗可以少打一針，進一步降低接種費用。

在價格方面，7月8日，新華網(wǎng)從萬泰生物獲悉，國產(chǎn)九價HPV疫苗“馨可寧®9”定價為499元/支，價格約為進口九價HPV疫苗的40%。業(yè)內(nèi)分析，隨著HPV疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提升產(chǎn)能，國內(nèi)HPV疫苗的可及性將進一步提升。

2020年，世界衛(wèi)生組織正式提出“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，我國亦提出《加速消除宮頸癌行動計劃》，并將“促進HPV疫苗接種”列為行動主要目標之一。

首款國產(chǎn)九價HPV疫苗的問世，不僅是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的生動體現(xiàn)，更是中國在全球健康治理中角色轉(zhuǎn)變的縮影。當價格優(yōu)勢與技術(shù)突破形成共振，當政策支持與市場需求深度耦合，這場疫苗革命將加速推動國內(nèi)HPV疫苗普及，以中國力量推動“2030年消除宮頸癌”這一全球目標加速實現(xiàn)。