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去年初，用了10多年原研藥的田瑜嘗試用仿制藥替代。但她很快感到坐立難安，“特別特別難受”。這是她從未有過的藥物副作用，持續(xù)整整一周。

田瑜質(zhì)疑，是不是仿制藥的質(zhì)量、療效不如原研藥?

當(dāng)她就此詢問醫(yī)生，對方表示在醫(yī)院臨床，存在部分仿制藥療效不佳、副作用大的情況。“我們不太相信國產(chǎn)仿制藥。”一家三甲醫(yī)院的副主任藥師夏斌直接說。但他無法用數(shù)據(jù)解釋，也沒有對比實驗。

對此，醫(yī)藥行業(yè)人士紛紛表示，大部分仿制藥的質(zhì)量是有保障的。“國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量不如進(jìn)口原研藥，是歷史形成的誤解。”國家藥品審評中心原資深主審、高級審評員張星一指出，國家實施“仿制藥一致性評價”政策后，仿制藥必須通過體內(nèi)外實驗證明與原研藥“高度一致”，才能進(jìn)入市場流通。但他們坦承，僅僅靠評價把關(guān)并不夠。

近年來，隨著成本壓力加劇，一些仿制藥企業(yè)降低藥品的用料標(biāo)準(zhǔn)。部分企業(yè)在過評后變更用料，對此存在屬地監(jiān)管的難題。與此同時，藥效是無法精確評價的指標(biāo)。業(yè)界針對仿制藥品質(zhì)缺少更加精細(xì)、科學(xué)的研究。

“仿制藥的評價不僅是科學(xué)問題，也是管理問題。”一位專家說，任何一環(huán)微小的偏差，都會層層傳遞，最終影響藥效，甚至影響公眾的健康。

“不靠譜”與“有誤解”

由于藥物替換，田瑜感受到的不只是副作用，還有療效的差異。

她的父親是2型糖尿病患者，長期服用國產(chǎn)仿制的降血糖藥物二甲雙胍。“指標(biāo)一直都沒有好。”田瑜說，父親的糖化血紅蛋白和血糖始終偏高，沒辦法下降。

田瑜找專業(yè)人士打聽，對方指出二甲雙胍的原研藥效果要好得多。于是她跑到藥店給父親買了原研版本。她發(fā)現(xiàn)父親服用后，上述指標(biāo)半個多月就恢復(fù)正常，此后一直控制在健康范圍內(nèi)。

田瑜這才注意到爭議在網(wǎng)上發(fā)酵已久：“仿制藥的質(zhì)量和效果能和原研藥對等嗎?”爭論分為兩派，主流觀點是對仿制藥的質(zhì)疑。

“醫(yī)院里目前只有國產(chǎn)仿制藥!”夏斌語氣激動，仿制藥和原研藥的療效不對等現(xiàn)象，在臨床并不少見。就拿該院麻醉科來說，這個月已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第四例患者使用國產(chǎn)仿制藥羅庫后，出現(xiàn)過敏癥狀。他不免擔(dān)憂，部分原研藥的有效濃度和毒性濃度很接近。若仿制藥在復(fù)刻時不夠精細(xì)，藥物的濃度達(dá)到產(chǎn)生毒性的數(shù)值，容易導(dǎo)致患者不良反應(yīng)增強、治療失敗。

盡管如此，他沒有證據(jù)來支撐這些疑慮：除個別重癥病人外，醫(yī)院對患者服用完仿制藥的指標(biāo)沒有記錄，也不會做關(guān)于仿制藥與原研藥的對比研究。

這時，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)的人同樣關(guān)注到仿制藥的爭議。在他們眼中，公眾對國產(chǎn)仿制藥“有誤解”。

張星一從2001年起便在國家食品藥品監(jiān)督管理局下屬的國家藥品審評中心工作。在他看來，仿制藥本是一種“福利”。在國際上，當(dāng)一款原創(chuàng)藥品的專利到期后，其他藥企都能對此仿制。仿制藥上市更快、成本更低，減輕了病人乃至社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2010年以來，人口老齡化加快、醫(yī)保資金的機制改革，催生大量國產(chǎn)仿制藥替代進(jìn)口原研藥的需求，替代的前提便是驗證兩者的一致性。

張星一記得，起初藥監(jiān)局內(nèi)部對于替代也有反對聲音。大家天然地認(rèn)為進(jìn)口藥、最新藥更好，心理上的“安慰劑效應(yīng)”對服藥后的效果有很大影響。因此行業(yè)內(nèi)許多專家都不敢在專家共識上簽字，保證國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量能夠比得上進(jìn)口的原研藥。

但他們很快意識到，兩者的有效成分沒有區(qū)別。一大差距在于企業(yè)壓制藥片時的工藝水平。

“一些藥物80%都是輔料，用來壓制剩下20%的有效成分。”張星一解釋，“藥企壓制的工藝不過關(guān)，會很大程度上影響有效成分在體內(nèi)的釋放。”

他回憶，早期有藥監(jiān)核查員去某藥廠檢查二甲雙胍的生產(chǎn)過程。一般藥廠都是濕法加工，就像做面疙瘩，把藥物捏成一個個面團(tuán)，只有這家藥廠使用干法加工，硬生生把藥物碾碎壓片，導(dǎo)致顆粒過于緊實，難以在體內(nèi)迅速崩解。最終藥物的有效成分沒有被患者及時吸收，療效打了折扣。“當(dāng)時國內(nèi)沒有高質(zhì)量的輔料供應(yīng)體系，更別說生產(chǎn)和管理。”張星一說。

“我們審評標(biāo)準(zhǔn)最嚴(yán)”

2016年，國務(wù)院出臺《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求仿制藥的相關(guān)指標(biāo)與原研藥保持一致。

當(dāng)年，謝夢剛進(jìn)入藥企的研發(fā)崗位工作。面對轉(zhuǎn)變，謝夢有些迷茫：仿制藥對原研藥的復(fù)刻，本身就無法做到100%。“這時大家才意識到，數(shù)據(jù)要真實可靠，但掌握不好怎么做才能滿足標(biāo)準(zhǔn)。”

這是一次逆向工程。謝夢找到原研藥公開的“配方”，按照上面的方法合成有效成分。她時常感到挫敗，“明明是一步步照著來，怎么會做不出來?”原來，原研藥很多技術(shù)屬于商業(yè)機密，公開的配方里只有一個大致的參數(shù)區(qū)間，沒有精準(zhǔn)的數(shù)值、加工過程。“有時只是一兩個攝氏度的差別，就會對藥物的合成產(chǎn)生影響。”謝夢苦笑，這些微小的偏差在生產(chǎn)環(huán)節(jié)被一步步放大。

隨著仿制藥一致性評價的推出，她不得不在摸索中減小偏差，通過評價的考驗。

謝夢描述，一致性評價由企業(yè)自行負(fù)責(zé)。合成有效成分后，她得先做“藥學(xué)等效實驗”：把仿制藥在不同時間點的溶解程度畫成一條曲線，和原研藥的溶出曲線對比，觀察溶出度是否接近。

下一道關(guān)卡是“生物等效性試驗”，證明仿制藥在人體內(nèi)的吸收程度同樣和原研藥高度相似。

謝夢看到，當(dāng)時藥企擔(dān)憂過不了評價，數(shù)百萬元的支出就會打水漂，普遍提高企業(yè)內(nèi)部的放行標(biāo)準(zhǔn)：要求比一般的國家標(biāo)準(zhǔn)高10%以上。得有連續(xù)三批藥物得到驗證，確保工藝的穩(wěn)定性，公司才會把評價數(shù)據(jù)遞交給國家藥品審評中心。

此時，負(fù)責(zé)把關(guān)的審評員則更“保守”。“我們的審評標(biāo)準(zhǔn)是最嚴(yán)的。”張星一說，藥審中心在一致性評價時有“四個最嚴(yán)”的要求，參照了美國、歐洲、日本、英國的藥典，從中挑選出最嚴(yán)格的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)作為審評的參考指標(biāo)，每個審評員都要對審批過的藥品終身負(fù)責(zé)。

中國藥科大學(xué)副教授楊勁曾參與仿制藥審評工作。他提到，在生物等效性試驗中，國家對標(biāo)準(zhǔn)范圍的要求在80%到125%之間。他見證過審評員圍著討論，藥物本身有很大的不確定性，數(shù)字剛剛“及格”是不可以批準(zhǔn)的。不同藥品的數(shù)值會在及格線上下移動，得保證所有藥品的數(shù)值都落在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。最終審評員決定，企業(yè)實際過評的標(biāo)準(zhǔn)必須是90%以上、110%以下。

“仿制藥通過評價、得到小藍(lán)標(biāo)后，質(zhì)量是有保障的。”張星一說。

“一致性”變“一次性”

在仿制藥企業(yè)工作六年的張琛指出，目前公司的“用料”和原研藥企業(yè)逐漸拉開差距。

張琛熟知，原料藥、輔料的品牌質(zhì)量會對藥效產(chǎn)生較大影響。就拿輔料來說，不同品牌的輔料在價格上會相差十倍。一些質(zhì)量差的輔料顆粒分布很不均勻，會在壓制藥片時影響有效成分的溶解、釋放。

近四五年來，張琛身邊的企業(yè)很多都想方設(shè)法降低成本。張琛所在的公司，成本減了至少30%。這些縮水的支出，都得在評估藥品用料時“一分一分錢往下?lián)?rdquo;。

他和研發(fā)部門的同事不得不對比原輔料供應(yīng)商的價格，優(yōu)先考慮那些品質(zhì)稍差、價格卻更加劃算的供應(yīng)商。“盡量在保證一定質(zhì)量的基礎(chǔ)上，通過一致性評價。”

與張琛公司不同，部分藥企選擇在過評后進(jìn)行“變更”。

在某地級市食品藥品檢驗所工作20余年的劉向陽，也是總局市場監(jiān)督辦公室的專家顧問。他觀察到，部分集采中標(biāo)的企業(yè)會在批量生產(chǎn)藥品時，申請將進(jìn)口的輔料換成國產(chǎn)輔料。他們普遍使用“進(jìn)口的輔料斷了，不得不換成國產(chǎn)輔料”“新增輔料供應(yīng)商”等申請理由。

張星一提到，企業(yè)變更有相應(yīng)的法律法規(guī)。2022年，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，要求藥品上市許可持有人嚴(yán)格落實主體責(zé)任，按照經(jīng)批準(zhǔn)的工藝合法合規(guī)開展生產(chǎn)活動。

按照現(xiàn)有的法律規(guī)定，企業(yè)必須將中等及以下變更上報到地方藥監(jiān)局，重大變更上報到國家總局，并通過研究驗證變更對藥品質(zhì)量、療效產(chǎn)生的影響。

劉向陽接觸過部分企業(yè)，無論變更大小先申報到地方藥監(jiān)局。面對地方管理人員的詢問，企業(yè)則表示：“抱歉，我以為只是小變更，沒看清文件，已經(jīng)報上來了。”“集采都中標(biāo)了，能不讓我變嗎?”

在劉向陽的經(jīng)驗里，地方藥監(jiān)部門一般不對企業(yè)提交的變更驗證材料再次進(jìn)行核實，難免在把控時有所疏漏。由于部分藥廠是當(dāng)?shù)氐募{稅大戶，有時會催生“地方保護(hù)主義”的傾向。

“后期管理沒跟上，一致性評價就會變成一次性評價。”劉向陽有些無奈，隨著越來越多仿制藥企業(yè)能在研發(fā)階段做到90分，甚至95分，藥品一旦進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)，“能不能保住高分，是一個問號”。

“藥效難以精確評價”

張星一強調(diào)，藥監(jiān)部門對過評后的仿制藥仍有監(jiān)管。

他描述，仿制藥在通過一致性評價時，藥審中心會結(jié)合企業(yè)的研究結(jié)果、各國藥典的指標(biāo)，最終給過評的仿制藥品一個“注冊藥品標(biāo)準(zhǔn)”，發(fā)放到各個省局或市局。每年省市藥監(jiān)機構(gòu)會對上市后的藥品進(jìn)行抽檢。與一致性評價時的“國考”不同，抽查更像是“合格測驗”：檢測的項目僅限于注冊標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，主要為了防范廠家不同批次藥品的質(zhì)量差異。

一位在某省藥品檢驗檢測院工作的質(zhì)量研究員表示，如果企業(yè)的藥品沒有通過抽查，就屬于劣樣，情節(jié)輕微的處以高達(dá)百萬元罰款，情節(jié)嚴(yán)重的，“這款藥品、這家企業(yè)就要被叫停”。但他提到，檢查更多時候是對藥品質(zhì)量的檢驗，側(cè)重于安全性、不良反應(yīng)，而非“藥品的療效”。

實際上，多位專家均指出，藥效是一個難以精確評價的指標(biāo)。

張星一說，仿制藥真正的一致性需要做到質(zhì)量一致、療效一致。目前各國藥典的評價只能保證質(zhì)量的一致。

他記得，藥監(jiān)局里曾經(jīng)問過幾個部門，療效的一致是藥學(xué)部門負(fù)責(zé)還是臨床部門負(fù)責(zé)?藥學(xué)部門說，我們負(fù)責(zé)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，不能負(fù)責(zé)療效;臨床部門說，我們是管新藥的，原研藥已經(jīng)被證明過臨床有效，我們不會負(fù)責(zé)仿制藥的臨床試驗。專家組討論數(shù)年，才有了如今一致性評價中的生物等效性試驗，作為仿制藥療效的評價方法。

盡管如此，生物等效性試驗的結(jié)果不能完全代表仿制藥的真實效果。

“這是一種學(xué)術(shù)假說，不是絕對的科學(xué)。”張星一表示，實驗認(rèn)為血液內(nèi)的藥物濃度和療效正相關(guān)。其實藥物進(jìn)入血液后，傳導(dǎo)、發(fā)揮作用還需要一個很復(fù)雜的過程。

楊勁描述，原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系以患者的臨床表現(xiàn)為中心。原研藥企在制定初步的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，會通過臨床試驗不斷摸索，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化。這些臨床試驗通常有一到三期，長達(dá)十年。

“仿制藥缺少以臨床表現(xiàn)為導(dǎo)向的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。”楊勁指出，和原研藥不同，為了提高上市效率、節(jié)省成本，各國普遍不會對仿制藥做臨床試驗。生物等效性試驗的周期一般在半年內(nèi)，受試者并非患者，是18到50周歲的健康人士。

“選擇健康人是有科學(xué)依據(jù)的。”楊勁解釋，每個受試者分別服用仿制藥、原研藥，最終比較的是兩款藥物在受試者血液內(nèi)的濃度，重點在于“一致”而非“效果”。受疾病影響，藥物在患者體內(nèi)可能發(fā)生改變，影響吸收與數(shù)據(jù)對比。

“年輕健康的人和老年人、患者的體內(nèi)環(huán)境差別很大。”劉向陽有所擔(dān)憂，何況生物等效性試驗要花費三四百萬元，在仿制藥后期的監(jiān)管中，藥監(jiān)部門不可能重現(xiàn)實驗，對藥物在體內(nèi)的效果進(jìn)行核實。

“流行什么就搶什么”

漸漸地，企業(yè)的研究態(tài)度發(fā)生改變。

“流行什么大家就搶什么，最熱的項目同時有三四十家藥企等待審批。”謝夢說，一些原研藥還有三年專利才到期，已經(jīng)有無數(shù)家企業(yè)做好仿制藥研發(fā)，在專利到期那一刻，看誰先遞上材料。

一致性評價是集采(國家集中采購藥品)的入場券。只有通過集采，企業(yè)的藥品才能進(jìn)入醫(yī)院，獲得更大的銷售空間。謝夢記得，公司有一個項目的一致性評價晚遞交三四天，通過審批時剛好錯過集采報名。

更多企業(yè)將研發(fā)和一致性評價工作交給CRO公司(委托研究機構(gòu))處理。在CRO公司工作六年的佟佳回憶，2016年、2017年時，許多藥企要求一致性評價做得很細(xì)，盡量接近完美才愿意遞交申報材料，周期一般在16到18個月。

現(xiàn)在壓力層層傳遞，更多企業(yè)只能追求“及格”。佟佳常常遇到商務(wù)經(jīng)理去和藥企談合作，回來說，“我簽完合同了，我都答應(yīng)人家12個月了，反正你能做到的。”

佟佳只得把合同里的關(guān)鍵指標(biāo)做出來，合同里寫得模棱兩可的內(nèi)容就先不做，把資料上報給藥品審評中心后，等到對方要求“發(fā)補”(補充材料)時再說。

他逐漸覺得精細(xì)的研究沒那么重要，“關(guān)鍵要投其所好”。佟佳摸索出來，藥審中心最關(guān)注的指標(biāo)是仿制藥的雜質(zhì)，雜質(zhì)的多少關(guān)系著藥物的安全性，這一點必須比原研藥做得更好。盡管部分雜質(zhì)含量很低，他依舊鉆進(jìn)去全面研究，“我的藥可能沒那么好使，但必須安全”。

曾有藥企研發(fā)人員找佟佳所在公司溝通，“你們研究得不夠透徹”。佟佳回復(fù)：“你們都花錢了，就別管了，我們肯定把批件弄出來就行了。”

為提高企業(yè)的質(zhì)量意識，2017年原食品藥品監(jiān)管總局第100號公告中要求，“對通過一致性評價的品種，向社會公開其產(chǎn)品說明書、企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)”。

2023年，為監(jiān)管委托公司，國家藥監(jiān)局發(fā)布管理工作公告，規(guī)定藥品上市生產(chǎn)許可證持有人應(yīng)當(dāng)對委托企業(yè)的檢驗結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核。

“國內(nèi)的醫(yī)藥行業(yè)是個分級市場，各區(qū)域內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展程度、規(guī)模品質(zhì)各不相同。”張星一說。要求每家企業(yè)都做到高質(zhì)量的研發(fā)、生產(chǎn)，目前并不現(xiàn)實。

開展“真實世界研究”

如今，張星一仍記得剛成為審評員時，心里的那份興奮與使命感。

在此之前他只是把藥學(xué)當(dāng)作一門技術(shù)工作，直到能決定一款藥物的上市，參與政策與藥典的修訂，他逐漸意識到這項工作的意義。“藥品監(jiān)管是一個持續(xù)性的過程。”張星一說：“每一款新上市的藥品都會成為醫(yī)生手里的利器，最終影響到患者的生命。”

在這個層層傳遞的過程里，仿制藥該如何避免“偏差”?

楊勁曾在美國食品藥品監(jiān)督局的仿制藥辦公室工作。他看到，國內(nèi)的仿制藥監(jiān)管已漸趨完善。而美國的藥監(jiān)局相比國內(nèi)，多出“科學(xué)研究”功能，藥監(jiān)局內(nèi)設(shè)有科學(xué)家崗位，配備科研經(jīng)費，實驗室對企業(yè)的原始數(shù)據(jù)重新驗證，彌補企業(yè)科研不足。

“審評員每天在事務(wù)性工作中忙得團(tuán)團(tuán)轉(zhuǎn)，沒有時間和精力進(jìn)行研究工作。”楊勁說，國內(nèi)目前的藥品監(jiān)管仍是行政主導(dǎo)。他建議國內(nèi)同樣可以設(shè)立專門崗位，對仿制藥評價中出現(xiàn)的科學(xué)問題開展系統(tǒng)研究，保證仿制藥、原研藥等效。

劉向陽曾去日本學(xué)習(xí)藥品監(jiān)管。日本對仿制藥質(zhì)量的監(jiān)督是個更加持續(xù)、精細(xì)的過程。劉向陽提到，日本推行“藥品品質(zhì)再評價工程”，仿制藥上市后的檢測項目數(shù)量眾多、標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格。公眾成為監(jiān)管藥品質(zhì)量的一員：一些非政府組織監(jiān)督醫(yī)藥行業(yè)自律，藥品質(zhì)量與安全數(shù)據(jù)公開，醫(yī)療機構(gòu)、患者能及時參與安全信息更新。

其實，更多的責(zé)任落在監(jiān)管以外。不久前，夏斌參與探討仿制藥替代的專家會議。他提議，仿制藥對原研藥的替代不能在一朝一夕完成，醫(yī)保局、醫(yī)院對患者的用藥不能采取“一刀切”政策，得保證不同消費水平的患者，有不同層次的用藥需求。

另一頭，企業(yè)也要有合理利潤。前任國家藥監(jiān)局局長畢井泉撰文指出，國家醫(yī)保局要對集采設(shè)定有效報價的高限和低限，對于報價低于企業(yè)生產(chǎn)成本或社會公認(rèn)生產(chǎn)成本的，按不正當(dāng)競爭予以查處。防止極低價格擾亂市場，幫助企業(yè)收回研發(fā)、生產(chǎn)成本。

自2021年起，國家醫(yī)保局組織全國29個醫(yī)療機構(gòu)，對國家集采中選的仿制藥開展“真實世界研究”：歷時兩年，包含了14萬病例、23款仿制藥的成果顯示，一些集采中選仿制藥的臨床療效、安全性與原研藥相當(dāng)。

十余年間，張星一看到國內(nèi)仿制藥企的工藝水平不斷提高，逐漸和國際接軌。他盼望未來有越來越多的人，能用平視的目光看待“國產(chǎn)”與“仿制”。

(文中除張星一、楊勁外均為化名)

馮蕊